Bericht vom ASH-Meeting...

... in Atlanta, 9.12. bis 13.12.2005

Eine grosse Anzahl von wissenschaftlichen Beiträgen wurde über die Behandlung mit den sog. neuen Substanzen präsentiert. Besonders zu erwähnen sind dabei folgende Berichte:

In der Plenarsitzung des Meetings wurden die Ergebnisse mit Lenalidomid (eine Weiterentwicklung von Thalidomid; Revlimid) beim vorbehandelten Myelom berichtet (Dr. Dimopoulos, Athen). In einer grossen europäischen Studie war Lenalidomid plus Dexamethason der alleinigen Therapie mit Dexamethason signifikant überlegen. Dies betraf sowohl die Ansprechraten (59% versus 24%) als auch das progressionsfreie Überleben (11,3 versus 4,7 Monate). Das Nebenwirkungsprofil war durchwegs akzeptabel, im Vordergrund standen Blutbildveränderungen (Erniedrigung von weissen Blutkörperchen). Diese Ergebnisse entsprechen denen einer ähnlich aufgebauten amerikanischen Studie, welche bereits am Myelomkongress in Sydney (April 2005) sowie am ASCO-Meeting im Juni 2005 präsentiert wurden. Ein relevanter Unterschied besteht lediglich im Auftreten von venösen Thrombembolien, welche gehäuft in der amerikanischen Studie, nicht jedoch in der europäischen Studie (4% ohne Prophylaxe) beobachtet wurden. Die Gründe sind derzeit unklar, jedoch dürfte aufgrund der Beobachtungen in einigen weiteren Studien auch bei Lenalidomid (wie bei Thalidomid) in Kombination mit anderen Substanzen eine Thromboseprophylaxe indiziert sein.
Lenalidomid befindet sich derzeit im Zulassungsverfahren; die Zulassung wird für die USA mit Anfang 2006 erwartet, für Europa etwa 6 Monate später.

Eine Hauptsitzung war der Erstlinientherapie des Myeloms gewidmet. Dabei wurde die italienische Studie Melphalan/Prednison (MP) im Vergleich zu Melphalan/Prednison plus Thalidomid (MPT) in aktualisierter Form präsentiert (Dr. Palumbo von der Universität Turin). In diese Studie wurden Patienten im Alter über 65 Jahren mit bislang unbehandeltem Myelom eingeschlossen. Wie bereits von früher bekannt, steigert MPT gegenüber MP die Remissionsrate (78% gegenüber 48%), insbesondere die Rate an kompletten Remissionen (28% bei MPT gegenüber 5% bei MP). Neu ist jetzt allerdings auch der Vorteil in der progressionsfreien Zeit (median 33 Monate bei MPT gegenüber 14 Monate bei MP). Auch hier wurde die Notwendigkeit der Thromboseprophylaxe bei MPT diskutiert.
Weiters berichtete die französische Myelomstudiengruppe IFM über ihre Ergebnisse der Studie MP im Vergleich zu MPT und zu einem Therapiearm mit intensivierter Chemotherapie (MEL100, entspricht einer Chemotherapie mit mittelhochdosiertem Melphalan, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation; diese Therapie wurde im Sinne einer Doppeltransplantation verabreicht). Es wurden nicht-vorbehandelte Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren eingeschlossen. Die Ansprechraten waren: 40% bei MP, 81% bei MPT und 72% bei MEL100. Bei der progressionsfreien Überlebenszeit ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von MPT (median 27.6 Monate) gegenüber MP (17.1 Monate), aber auch gegenüber MEL100 (19 Monate). Auch in der Gesamtüberlebenszeit war der Behandlungsarm mit MPT mit einem Median über 55 Monaten den beiden anderen Behandlungen signifikant überlegen (30.3 Monate bei MP und 38.6 Monate bei MEL100). Für die IFM stellt somit das MPT-Schema den neuen Referenzstandard dar.
Prof. San Miguel (Salamanca, Spanien) berichtete über seine Erfahrungen mit Melphalan/Prednison plus Bortezomib (Velcade) (V-MP) bei neudiagnostizierten Patienten im Alter über 65 Jahren (ein Drittel der Patienten war sogar über 75 Jahre). Bei 60 eingeschlossenen Patienten wurde eine Gesamtansprechrate von bislang 86% beobachtet (43% mit kompletter bzw. fast-kompletter Remission), es hatten aber noch nicht alle Patienten den gesamten Therapieplan vollendet. Auffallend war vor allem das Erreichen von Remissionen bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren (darunter auch die Deletion von Chromosom 13). Am häufigsten wurden vorübergehende Blutbildveränderungen beobachtet, aber auch das Auftreten einer Polyneuropathie. Dabei wurde auf die Wichtigkeit der Dosisreduktion von Bortezomib bei Auftreten einer schmerzhaften Polyneuropathie hingewiesen. Das V-MP Schema wird derzeit in einer grossen internationalen Studie (ist in Österreich an einigen Zentren verfügbar) gegenüber MP geprüft.
Auch Österreich war in dieser Sitzung vetreten, und zwar berichtete Prof. Ludwig über die Zwischenergebnisse der aktuellen Therapiestudie mit Thalidomid/Dexamethason im Vergleich zu MP. Dabei zeigt sich bei bislang 169 ausgewerteten Patienten eine rascheres Eintreten der Remission mit Thalidomid/Dexamethason, ebenso wie ein Trend zur Verbesserung der Remissionsraten.
Diese Sitzung hatte noch Beiträge zu Kombinationstherapien von Lenalidomid mit MP (Dr. Palumbo, Turin) sowie Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason (Dr. Wang, Houston, USA) zum Inhalt. An noch relativ geringen Patientenzahlen wurden hohe Anprechraten ermittelt, weitere Erfahrungen/Studien sind aber noch erforderlich, um den Stellenwert abschätzen zu können.
Zusammenfassend haben diese Studien gezeigt, dass die „neuen“ Substanzen erfolgreich mit bisher eingesetzten Medikamenten der Myelomtherapie kombiniert werden können. Bei weiterer Bestätigung dieser Ergebnisse werden sich somit in Kürze neue Therapiestandards für die Behandlung älterer Myelompatienten ergeben.

In weiteren Vorträgen und Posterpräsenationen wurden aktualisierte Ergebnisse von laufenden Studien gezeigt. Beispielsweise wurde die Wirksamkeit von Thalidomid als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation bestätigt (Dr. Attal von der IFM): Niedrig dosiertes Thalidomid verlängert dabei signifikant das progressionsfreie Überleben. Eine Subgruppenanalyse zeigt dabei einen Nutzen vor allem für Patienten mit normalem Chromosomenbefund. Eine deutsche Studie hat diese Ergebnisse bestätigt.
Wir hatten in einer eigenen Präsentation die Gelegenheit, unsere Erfahrungen mit Bortezomib bei vorbehandelten Patienten mit unterschiedlichen Risikoparametern vorzustellen. Dabei fanden wir keine Unterschiede im Ansprechen auf Bortezomib bei Patienten mit und ohne Chromosom-13 Deletion. Auch die Remissionsdauer war bei beiden Patientenkollektiven  nicht unterschiedlich. In unserer Analyse war hohes beta-2-Mikroglobulin – im Gegensatz zur Chemotherapie - kein prognostischer Faktor, allerdings zeigte sich eine negative Auswirkung von niedrigem Serum-Albumin auf die Überlebenszeit.

Auch weitere, neue Therapieansätze wurden vorgestellt, wie z. B. eine Phase I-Studie mit KOS-953, einem Blocker eines sog. Hitzeschockproteins (hsp-90). Diese Proteine sind in verschiedenen Stoffwechselwegen bedeutsam, welche das Zusammenspiel von Myelomzellen mit den normalen Stromazellen des Knochenmarks beeinflussen. Die Substanz KOS-953 wird dabei auch in Kombination mit Bortezomib untersucht, wobei zunächst vorwiegend die Verträglichkeit getestet wird. Bereits in dieser frühen Phase der Evaluierung sind jedoch bereits Hinweise für ein Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten beobachtet worden, sodass weitere Studien sicher folgen werden.
Insgesamt zeigte der Kongress sehr deutlich, dass das multiple Myelom zu einem sehr aktiven Forschungsthema geworden ist, und dass sich die Erkenntnisse über die Grundlagen des abnormen Wachstums der Myelomzellen nun in die neuen Therapiestrategien umsetzen lassen. Somit sind auch für 2006 weitere, spannende Ergebnisse mit wichtigen Auswirkungen auf die Myelomtherapie zu erwarten!