Gute Neuigkeiten für Patienten mit Multiplem Myelom

Der gegenwärtige Stand der Myelomtherapie und neue Substanzen aus der Sicht der Mayo-Klinik.

Philip R. Greipp, M.D. →
Deutsche Übersetzung von Prof. J. Drach

Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung, die durch das abnorme Wachstum von Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Diese Plasmazellen produzieren ein sog. M-Protein, welches im Blut oder Harn nachgewiesen wird und zur Verlaufskontrolle der Erkrankung bzw. zur Therapiekontrolle herangezogen werden kann. Der Nachweis erfolgt mittels Elektrophorese und Immunfixation. Mehr als 98% der Patienten haben ein im Blut nachweisbares M-Protein.

Das Myelom macht in den USA ca. 10% aller Krebserkrankungen des blutbildenden Systems aus. Es gibt etwa 15,000 Neuerkrankungen pro Jahr in den USA; davon haben ca. 2/3 Knochenveränderungen, welche im Röntgen dargestellt werden. Etwa 75% der Patienten haben eine Anämie. 20% leiden an einer Nierenfunktionseinschränkung durch sog. Bence-Jones Leichtketten im Harn. Bei ca. 10% der Patienten liegt ein erhöhter Kalziumspiegel im Blut vor, der aufgrund der Knochenveränderungen ausgelöst wird und zusätzlich die Nierenfunktion schwächen kann. Patienten mit multiplem Myelom werden heute nach dem International Staging System in 3 Risiko- oder Prognosegruppen eingeteilt. Dieses System stützt sich auf die Werte von beta-2-Mikroglobulin und Albumin im Blut. Andere Risikofaktoren sind eine gesteigerte Myelomzell-Proliferation (als Labelling-Index bezeichnet) und bestimmte Chromosomenveränderungen wie Translokationen t(4;14), t(4;16) oder Verlust von Chromosom 13 oder eines Teils von Chromosom 17 mit dem p53 Gen.

Wenn wir einen Patienten sehen, stellen wir uns zunächst die Fragen: Ist eine Therapie erforderlich? Ist der Patient ein möglicher Kandidat für eine autologe Stammzelltransplantation? Liegen Hinweise für eine Risikokonstellation vor? Kann dem Patienten eine klinische Studie vorgeschlagen werden? Für Patienten, die nicht für eine  Stammzelltransplantation qualifizieren, ist die Kombination von Melphalan plus Prednison gleichwertig zu Chemotherapie-Kombinationen, welche diese beiden Substanzen einschliessen. Die autologe Stammzelltransplantation mit hochdosiertem Melphalan verbessert die Behandlungsergebnisse, und eine Doppeltransplantation ist dann von Vorteil, wenn noch keine komplette (oder fast-komplette) Remission nach der ersten Transplantation erreicht wurde. Diese Fortschritte sind insgesamt erfreulich, aber dennoch unzureichend, sodass neue Substanzen unbedingt erforderlich sind, um die Therapie des multiplen Myeloms weiter zu verbessern. Es ist in jüngster Zeit klar geworden, dass ein neues Therapieprinzip sowohl die Myelomzellen als auch deren Umgebung, das sog. Mikroenvironment, einschliessen muss.

In der sog. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -Studiengruppe haben wir die Ergebnisse mit Thalidomid plus Dexamethason berichtet. Unter 198 auswertbaren Patienten haben 69% eine partielle Remission erreicht (gegenüber 51% mit Dexamethason alleine). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren vor allem eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT) bei 18% der Patienten mit Thalidomid/Dexamethason, verglichen zu 3% bei Dexamethason alleine. Insgesamt war die Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen häufiger bei Thalidomid/Dexamethason. Thalidomid verursacht vor allem Neuropathie, Verstopfung, Müdigkeit und eben Beinvenenthrombosen. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass Thalidomid/Dexamethason eine sehr wirksame Therapie bei neudiagnostizierten Patienten mit Myelom darstellt, aber es ist wichtig, der TVT vorzubeugen, vor allem wenn gleichzeitig Erythropoetin verwendet wird. Nach Thalidomid/Dexamethason kann die Behandlung mittels Hochdosistherapie und Stammzelltranplantation fortgesetzt werden. Aufgrund der Nebenwirkungen von Thalidomid setzen wir häufig Dexamethason als Einzelsubstanz ein; Thalidomid kann nach einigen Wochen hinzugegeben werden, falls das Ansprechen auf einen Zyklus Dexamethason nur ungenügend ist.

Für Patienten, welche keine Hochdosistherapie erhalten können, war Melphalan plus Prednison für viele Jahre der Standard, aber aufgrund der grundlegenden Arbeiten der italienischen und französischen Studiengruppen empfehlen wir nun die Kombination von Melphalan, Prednison plus Thalidomid als Erstlinientherapie für diese Patienten. Dies begründet sich mit dem verlängerten Überleben durch die Addition von Thalidomid zu Melphalan/Prednison (Überlebensvorteil bis zu 2 Jahren!).

Erhaltungstherapie nach Transplantation: Die meisten Spezialisten sind aufgrund der klinischen Studien übereinstimmender Meinung, dass kein Vorteil aus einer Interferon-Erhaltungstherapie resultiert. Der Einsatz von Thalidomid kann die Remission signifikant verlängern, ebenso das Überleben. Diese Daten müssen noch bestätigt werden, und vor allem wegen der Nebenwirkungen empfehlen wir noch nicht die Langzeitgabe von Thalidomid als Erhaltungstherapie. Weitere Studien in den USA und Kanada werden durchgeführt.

Neue Medikamente wie die immunmodulatorischen Substanzen (ImiDs) und Bortezomib sind sehr vielversprechend. Bei unbehandleten Patienten mit Myelom hat Dr. Rajkumar von unserem Zentrum eine 91%ige Remissionsrate (38% komplette Remissionen!) mit der Kombination von Lenalidomid plus Dexamethason beobachtet. Die spanische Studiengruppe berichtet über ausgezeichnete Ergebnisse mit Melphalan/Prednison plus Bortezomib bei neudiagnostizierten Patienten. Über diese Behandlungsergebnisse werden
Sie nähere Informationen in den Vorträgen und der Diskussion erfahren.

Die Behandlung der Knochenveränderungen beim Myelom ist ein wichtiger Bestandteil des gesamten Behandlungskonzepts. Kürzlich sind Bedenken über die Verwendung von Bisphosphonaten wegen eventueller Nierenschädigung und Knochennekrosen des Kieferknochens aufgetreten. Weitere Untersuchungen dieser Nebenwirkungen sind unbedingt erforderlich, aber es ist offensichtlich, das diese Veränderungen sowohl bei Pamidronat als auch Zoledronat beobachtet werden. Es ist unbedingt erforderlich, den
Serumspiegel für Kreatinin vor Anwendung des Bisphosphonats zu überprüfen; ebenso sollen Zahnextraktionen oder Operationen im Kieferbereich vermieden werden, um das Risiko der Knochennekrose zu minimieren. Es ist denkbar, dass Patienten mit sehr niedrigem Risiko für eine Knochenkomplikation (insbesondere Knochenbruch) eine Therapiepause mit dem Bisphosphonat erhalten können; möglicherweise ist die erwünschte Wirkung des Bisphosphonats auch bei Verlängerung des Therapieintervalls
gegeben.

Neue Medikamente, welche das Zusammenwirken von Myelomzellen mit dem Mikroenvironment unterbrechen, werden zur Zeit überprüft (vor allem beim sog. Smouldering-Myelom, einer sehr langsam verlaufenden Myelom-Variante). Dazu zählen Anakinra (ein Interleukin-1beta Inhibitor) oder auch ein neuer RANK-Ligand Inhibitor. Diese Medikamente dürften weniger Nebenwirkungen haben als die bisherigen Standardtherapien und eignen sich daher besonders für den Einsatz in einer frühen Behandlungsphase (wie z. B. das smouldering-Myelom oder bei noch asymptomatischer Erkrankung).

Zusätzlich zu diesen hoffnungsvollen neuen Therapieansätzen gibt es auch neue diagnostische Tests, wie zum Beispiel den Test auf freie Leichtketten. Empfehlungen für den Einsatz dieses Tests werden präsentiert.

Schliesslich arbeiten wir auch an neuen bildgebenden Verfahren sowie an neuen Wegen zur gezielten Therapie von Myelomzellen, beispielsweise Bildgebung unter Verwendung von B12, Therapie mit einem Masern-Virus sowie Kombinationen von Bortezomib mit gezielter Bestrahlung unter Verwendung von Holmium oder Samarium.

Zusammenfassend ist gegenwärtig eine vielversprechende Zeit für Myelompatienten ebenso wie für die behandelnden Ärzte. Ich möchte der Myelomgruppe an der Mayo-Klinik danken, deren Ergebnisse hier kurz zitiert wurden; ebenso möchte ich mich beim Einsatz der Myelompatienten bedanken, die den Kampf gegen diese Erkrankung gemeinsam mit uns austragen.