Diagnostik und Therapie der AL-Amyloidose

Univ. Prof. Dr. Heinz Gisslinger →

Eine Vielfalt von unterschiedlichen Erkrankungen (Tabelle) kann Amyloidosen verursachen. Eine pathologische Konfiguration von Proteinen führt zu extrazellulären Ablagerungen von unlöslichen Eiweißstrukturen, dem Amyloid. Im polarisierten Licht des Mikroskops erscheinen diese Eiweißablagerungen nach einer Färbung mit dem Farbstoff Kongorot eigenartig grün. Die Ablagerungen von Amyloid können generalisiert, z.B. in Niere, Leber, Milz, im Herzmuskel, in der Magen-Darm-Schleimhaut und im subkutanen Fettgewebe, sowie an der Gefäßinnenwand nachgewiesen werden, können aber auch auf einige wenige Organe oder selten auf ein einzelnes Organ beschränkt sein. Die Gründe für diese bemerkenswerte Vielfalt der Organverteilung von Amyloidablagerungen sind noch nicht geklärt. Gegenwärtig sind mindestens 21 verschiedene Untergruppen von Amyloid bekannt und werden als Folge von unterschiedlichen Erkrankungen angesehen (Tabelle). Bei klonalen Erkrankungen der Plasmazellen, den sog. Paraproteinämien bestehen die Amyloidablagerungen aus dem Leichketten-Teil der Immunglobuline (Leichtketten der Immunglobuline vom Typ Kappa oder Lambda). Das daraus entstandene Amyloid nennt man AL-Amyloid bzw. die dazugehörige Erkrankung wird dann AL-Amyloidose genannt.

Epidemiologie

Die AL-Amyloidosen repräsentieren den Hauptbestandteil der generalisierten Amyloidosen. Sie manifestieren sich überwiegend am Herzen und im Magen-Darm-Trakt. Die AL-Amyoidosen bilden etwa 10% der Paraproteinämien. Die Rate an neu diagnostizierten Patienten mit AL-Amyloidose beträgt etwa 0,5-1,3 Patienten/Jahr/100000 Einwohnern. Die Häufigkeit AL-Amyloidose ist daher vergleichbar mit jener der chronisch myeloischen Leukämie oder jener des Morbus Hodgkin. Der Altersgipfel der Neuerkrankungen liegt zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr (mittleres Alter 63 Jahre) und nur 10% der neu diagnostizierten AL-Amyloidose-Patienten sind unter 50 Jahre alt.

Klinische Symptome

Abhängig von der vielfältigen Organbeteiligung können sich die Symptome als unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, Antriebslosigkeit, Potenzstörungen oder Gewichtsverlust manifestieren. Amyloidablagerungen im Herzmuskel führen meist zu einer therapierefraktären Herzschwäche mit Zunahme der Herzmasse bzw. einer Verdickung der Herzwände. Bei Befall des Magen-Darm-Traktes kann es zu heftigen wässrigen Durchfällen aufgrund einer beeinträchtigten Resorptionsleistung im Darm kommen. Bei Leberbeteiligung beobachtet man eine Verhärtung und Vergrößerung der Leber und es kann aufgrund der verringerten Bildung von Blutgerinnungsfaktoren eine starke Blutungsneigung auftreten. Nicht selten kommt es aufgrund von Amyloidablagerungen zur Schwellung der Zunge die von tastbaren Verhärtungen infiltriert ist. Im Rahmen einer Nierenbeteiligung findet sich oft ein sogenanntes nephrotisches Syndrom mit Ausscheidung von hohen Mengen an Eiweiß im Harn und als Folge davon wird eine Neigung zu Flüssigkeitseinlagerungen im Gewebe - vor allem in den Beinen beobachtet. Ein Taubheitsgefühl in den Beinen, aber auch Fingern kann Ausdruck einer Neuropathie im Rahmen der AL-Amyloidose sein.

Diagnostik

An die Diagnose AL-Amyloidose muss gedacht werden wenn folgende klinische Symptome vorliegen: a) monoklonale Gammopathie und allgemeine Schwäche, Kreislauflabilität, Müdigkeit, Antriebslosigkeit sowie unerklärbarer Gewichtsverlust; b) monoklonale Gammopathie vergesellschaftet mit einer Neuropathie; c) jüngere Patienten mit plötzlich auftretender Linksherzinsuffizienz bei monoklonaler Gammopathie; d) monoklonalen Gammopathie begleitet von einem nephrotischen Syndrom. Neben dem Paraproteinnachweis mittels Proteinelektrophorese, Immunfixation bzw. dem Nachweis der freien Leichtketten im Serum wird der behandelnde Hämatologe dann eine Biopsie der befallenen Organe (Nierenbiopsie, Biopsie des subkutanen Fettgewebes, Darmschleimhautbiopsie oder Knochenmarksbiopsie) anordnen.

Therapie der AL-Amyloidose

Die Standardtherapie der AL-Amyloidose bestand lange Zeit aus der Kombination von Melphalan (Alkeran®) + Prednisolon oder ähnlichen Chemotherapiekombinationen. Ein Ansprechen konnte bei etwa 30% der Patienten erwartet werden. Ähnliche Ansprechraten wurden aber auch unter der Behandlung mit hochdosiertem Kortison (Dexamethason) beobachtet. Erst die Einführung der autologen Stammzelltransplantation, ähnlich wie beim multiplen Myelom, zeigte dass mit höheren Ansprechraten ein wesentlich längeres krankheitsfreies Überleben erzielt werden konnte. Daher sollen alle Patienten die eine weniger schwere Erkrankung haben (z.B. Patienten ohne Herzbeteiligung oder Patienten mit nur ein oder zwei befallenen Organen ohne schwere Einschränkung der Nierenfunktion) dieser Therapieform zugeführt werden. Für Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung oder mehr als zwei befallenen Organen ist diese Therapiemaßnahme zu riskant. Bei diesen Patienten empfiehlt es sich eine der neu zur Verfügung stehenden Therapiemaßnahmen anzuwenden. Ähnlich wie beim multiplen Myelom zeigte sich Bortezomib + Dexamethason als besonders gut wirksam und ein Ansprechen konnte unter dieser Kombinationstherapie bei 77% der behandelten Patienten (Verbesserung des Paraproteins) beobachtet werden. Allerdings musste bei 36% der Patienten die Therapie abgebrochen werden. Bortezomib kann auch eine vorbestehende Neuropathie bei der AL-Amyloidose weiter verschlechtern. Ähnliche gute Ergebnisse fand man in zwei unterschiedlichen Untersuchungen mit der Kombination von Lenalidomid (Revlimid®) + Dexamethason, wo ebenfalls eine Ansprechrate von rund 80% beobachtet werden konnte.

Zusammenfassung

Die AL-Amyloidose repräsentiert beides, eine Plasmazellerkrankung und eine Speichererkrankung. Die Herzbeteiligung ist der wichtigste Parameter um den Schweregrad der Erkrankung abzuschätzen. Mittels autologer Stammzelltransplantation können langdauernde Remissionen erzielt werden, allerdings kann diese Therapiemaßnahme nur bei Patienten mit weniger schweren Erkrankungen zur Anwendung kommen. Neue Therapiemodalitäten wie Bortezomib, oder Thalidomid und vor allem dessen Nachfolgepräparate (Lenalidomid), geben zu großer Hoffnung Anlass, dass auch mit konventioneller Behandlung bei der AL-Amyloidose länger dauernde Remisssionen erzielt werden können.

Tabelle - Auszug aus den häufigsten Varianten der systemischen Amyloidose